5. Vaccineffectiviteit tegen COVID-19 sterfte

5.1 Inleiding

Het verschil in risico op bijvoorbeeld ziekte of overlijden tussen gevaccineerde en ongevaccineerde personen, uitgedrukt als een percentage, wordt vaccineffectiviteit (VE) genoemd. De VE tegen ernstige COVID-19 wordt gemonitord door het RIVM op basis van ziekenhuis- en intensive care-opnames (RIVM, 2022b). Het monitoren van VE tegen overlijden is tot op heden beperkt geweest, vanwege het ontbreken van adequate surveillancedata van doodsoorzaak-specifiek overlijden en vaccinatiestatus. In dit onderzoek is retrospectief de COVID-19 VE tegen overlijden geschat, door data uit het landelijke register COVID-vaccinatie Informatie- en Monitoringssysteem (CIMS) van het RIVM te koppelen aan overlijdensgevallen en doodsoorzakenstatistieken binnen een CBS remote access-omgeving (zie een beschrijving van de omgeving via https://www.cbs.nl/nl-nl/onze-diensten/maatwerk-en-microdata/microdata-zelf-onderzoek-doen). De vraagstelling luidde: Wat is de VE tegen overlijden (aan COVID-19) van de COVID-19 basisserie en van de boostervaccinatie? Dit hoofdstuk beschrijft de voorlopige schattingen van de COVID-19 VE tegen 1) overlijden aan COVID-19 en 2) overlijden ongeacht doodsoorzaak in de Nederlandse bevolking geboren in of voor 2009, van 1 januari 2021 tot en met 31 januari 2022.

5.2 Methode

Om de VE tegen overlijden te schatten is de gehele Nederlandse bevolking geboren in of voor 2009 als cohort geanalyseerd. De determinant vaccinatiestatus is in deze schatting als tijdsafhankelijke blootstellingsvariabele meegenomen, op basis van vaccinatiedatums in het landelijke vaccinatieregister CIMS. De primaire uitkomst was COVID-19 sterfte; totale sterfte ongeacht doodsoorzaak is geanalyseerd als secundaire uitkomst. Op basis van beschikbare landelijke registratiedatasets is er voor een aantal variabelen gecorrigeerd en gestratificeerd. Hieronder genoemde databronnen zijn gekoppeld aan personen in de studiepopulatie middels het ‘rinnummer', een pseudoniem van het Burgerservicenummer.

Databronnen

Populatie 
Alle personen die op 1 januari 2021 waren ingeschreven in de Basisregistratie Personen (BRP, CBS microdatabestand “Persoonskenmerken van alle in de Gemeentelijke Basis Administratie (GBA) ingeschreven personen, gecoördineerd” (2021)), met geboortejaar 2009 of eerder, zijn geïncludeerd in de analyse.

Determinant

Vaccinatiestatus
Bij iedere COVID-19 vaccinatie wordt toestemming aan de ontvanger gevraagd om diens gegevens te registreren in het landelijke vaccinatieregister CIMS van het RIVM. Een selectie van variabelen uit CIMS, peildatum 3 maart 2022, is door het RIVM aangeleverd aan het CBS, waar Burgerservicenummers zijn vervangen door rinnummers voor koppeling aan microdatabestanden binnen de CBS remote access-omgeving. De datums van vaccinatie, het serielabel (dat aangeeft of een vaccinatie als basisserie of als booster diende) en het vaccinproduct zijn gebruikt om vaccinatie-statussen te definiëren over de tijd. Iedere persoon startte met de vaccinatiestatus “ongevaccineerd” op 1 januari 2021, de start van de studieperiode. Op de dag van toediening van de eerste vaccinatie startte de status “basisserie deels". Veertien dagen na toediening van een tweede dosis Comirnaty (Pfizer/BioNtech), Spikevax (Moderna) of Vaxzevria (AstraZeneca/ Universiteit van Oxford) of 28 dagen na de eerste dosis van het Janssen vaccin startte de status “basisserie volledig". Zeven dagen na de boostervaccinatie startte de status “booster ontvangen”. Indien alleen een boostervaccinatie was geregistreerd in het vaccinatieregister CIMS (dit is het geval bij 0,5 procent van alle gevaccineerde personen in CIMS, bijvoorbeeld doordat voor registratie van de basisserie geen toestemming is gegeven) werden de eerste zes dagen na boostervaccinatie gerekend als persoonstijd in de status “basisserie volledig".

Uitkomst

Sterfte en doodsoorzaken
De datum van overlijden is verkregen uit de Basisregistratie Personen (BRP). ICD-10-codes van de onderliggende doodsoorzaak zijn verkregen uit de doodsoorzakentabel van CBS over 2021, aangevuld met de voorlopige doodsoorzakentabel over januari 2022. COVID-19 sterfte is gedefinieerd als een overlijden met ICD-10-code U07.1 (COVID-19, virus geïdentificeerd) en U07.2 (klinisch-epidemiologisch gediagnosticeerde COVID-19, virus niet geïdentificeerd).

De door artsen ingevulde doodsoorzaakverklaringen worden door het CBS gecodeerd volgens richtlijnen van de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) (zie Hoofdstuk 4.2, paragraaf Codering van COVID-19). De onderliggende doodsoorzaak is datgene wat het overlijden in gang heeft gezet, in tegenstelling tot bijdragende doodsoorzaken die niet in direct causaal verband staan met het overlijden (zie in Hoofdstuk 3.2 de paragraaf ‘doodsoorzaken’ van dit rapport).

Covariabelen

Geboortejaar en geslacht
Geboortejaar en geslacht waren beschikbaar in het niet-openbare microdatabestand Persoonskenmerken van alle in de Gemeentelijke Basis Administratie (GBA) ingeschreven personen, gecoördineerd (2021) van het CBS.

Herkomstland
Voor de indeling van personen naar land van herkomst is gebruik gemaakt van de kolom Herkomstland uit het niet-openbare microdatabestand Persoonskenmerken van alle in de Gemeentelijke Basis Administratie (GBA) ingeschreven personen, gecoördineerd (2021) van het CBS. Iemand die in het buitenland geboren is, heeft als herkomstland het betreffende geboorteland. Iemand die in Nederland geboren is, maar waarvan minstens één van de ouders in het buitenland is geboren, heeft als herkomstland het geboorteland van de moeder, tenzij dat Nederland is. In dat geval is het herkomstland bepaald door het geboorteland van de vader (CBS, 2022f). De landen van herkomst zijn vervolgens ingedeeld in tien categorieën, namelijk Nederland, Europa (exclusief Nederland), Turkije, Marokko, Suriname, Nederlands-Caribisch gebied, Indonesië, Overig Afrika, Overig Azië en Overig Amerika en Oceanië.

Wet langdurige zorg (Wlz)-zorggebruik
Op basis van het niet-openbare microdatabestand Personen die gebruik hebben gemaakt van bijdrageplichtige Wlz-zorg in de CBS remote access-omgeving (bronhouder: Centraal Administratiekantoor), zijn indelingen gemaakt om personen te onderscheiden die ouderenzorg of gehandicaptenzorg ontvingen in het kader van de Wlz. Zoals in Hoofdstuk 3.2 beschreven, kan Wlz-zorg worden geleverd als verblijf in een instelling, of in de thuissituatie. Het Centrum indicatiestelling zorg geeft bij de Wlz-indicatiestelling binnen de passende sector een zorgprofiel (voorheen ‘zorgzwaartepakket’) af op basis van de zorgbehoefte. Verdere informatie over zorgprofielen is te vinden via: https://wetten.overheid.nl/BWBR0036014/2021-05-12#BijlageA. In het huidige hoofdstuk wordt op basis van zorgprofielen de volgende indeling gemaakt:

• Ouderenzorg
  Ouderen (personen geboren in of voor 1950) die in de studieperiode Wlz-zorg ontvingen met een zorgprofiel in de sector Verpleging & Verzorging zijn ingedeeld in “Wlz hoog 70+”, op basis van zorgprofiel 5 of hoger, en in “Wlz laag 70+” op basis van zorgprofiel 1 tot en met 4. Deze categorisatie is een grove indeling voor de mate van zorgbehoefte, ten behoeve van de huidige analyses. Personen in de categorie ‘Wlz hoog 70+’ ontvangen de Wlz-zorg naar waarschijnlijkheid (maar niet noodzakelijkerwijs) in een instelling en personen in de categorie ‘Wlz laag 70+’ ontvangen deze zorg naar waarschijnlijkheid thuis.
• Gehandicaptenzorg
  Personen die in het kader van de Wlz zorg ontvingen met zorgprofielen gehandicaptenzorg (lichamelijke, (licht) verstandelijke, en zintuiglijke handicap) zijn ingedeeld in de groep gehandicaptenzorg (GHZ).

Wlz-zorggebruik is meegenomen als een tijdsafhankelijke covariabele voor stratificatie. Aan de hand van begin- en einddatums van typen zorg onder de Wlz is persoonstijd gestratificeerd naar de verschillende soorten Wlz-zorggebruik. Dit wil zeggen dat een persoon van 70 jaar of ouder die achtereenvolgend in 2021 geen Wlz-zorg ontving, Wlz-zorg (Verpleging & Verzorging) met een zorgprofiel 1-4, en Wlz-zorg (Verpleging & Verzorging) met een zorgprofiel 5-10, daardoor eerst persoonstijd bijdroeg in de groep zonder Wlz-zorg, vervolgens in de groep Wlz laag 70+ en daarna in de groep Wlz hoog 70+.

Statistische analyse

De primaire VE-analyse is uitgevoerd middels een Cox proportional hazards regressiemodel met kalendertijd als onderliggende tijdsschaal (dit wil zeggen dat de VE voor een bepaalde status wordt geschat ten opzichte van de referentiegroep in diezelfde tijdsperiode), met als uitkomst COVID-19 overlijden, en als determinant de vaccinatiestatus (tijdsafhankelijk). De follow-up van iedere persoon startte op 1 januari 2021, en eindigde op de eerste van de volgende datums: datum van overlijden, datum van emigratie, of 31 januari 2022. De VE per vaccinatiestatus is berekend als (1 minus de hazardratio)*100 voor “basisserie deels”, “basisserie volledig” en “booster ontvangen” ten opzichte van “ongevaccineerd”. De statussen “basisserie volledig” en “booster ontvangen” zijn verder opgedeeld in maanden om de afname van de VE naar tijd sinds vaccinatie te onderzoeken. Er werd voldaan aan de proportional hazard assumptie, zoals gecontroleerd door het visualiseren van Schoenfeld residuen over de kalendertijd middels het R package ‘ggsurvminer’ (V0.4.9.; Kassambara, 2021). Als potentiële confounders zijn in het model meegenomen: geslacht, geboortejaar (als natural cubic spline met 4 vrijheidsgraden), en herkomstland (in 10 categorieën).

De analyses zijn gestratificeerd op basis van Wlz-zorggebruik en geboortejaar naar de volgende groepen (‘strata’): ‘Wlz hoog 70+’ (geboren voor 1951), ‘Wlz laag 70+’ (geboren voor 1951), gehandicaptenzorg (Wlz), overige personen geboren voor 1931, overige personen geboren tussen 1931 en 1950, overige personen geboren tussen 1951 en 1970, en overige personen geboren tussen 1971 en 2009. Aangezien Wlz-zorggebruik kon variëren tijdens de studieperiode betrof dit een stratificatie van persoonstijd en niet van individuele personen.

In verband met de outputrichtlijnen van CBS microdata met betrekking tot herleidbaarheid zijn aantallen kleiner dan 10, incidenties gebaseerd op minder dan 10 waarnemingen (in de teller), en VE-schattingen hoger dan 99 procent vervangen door “<10”, NA en “>99 procent”, respectievelijk. De analyse is herhaald met overlijden ongeacht doodsoorzaak als secundaire uitkomst.

5.3 Resultaten

Tabel 5.3.1 toont kenmerken van de studiepopulatie, uitgesplitst naar personen die niet overleden zijn in de studieperiode, personen die overleden zijn vanwege COVID-19, personen die overleden zijn vanwege een andere oorzaak dan COVID-19, en personen met een overlijdensdatum tijdens de studieperiode waarbij de doodsoorzaak-code (nog) onbekend is. In verband met kleine aantallen is van deze laatste groep de stratificatie naar land van herkomst niet getoond. Ouderen, mannen en personen van Nederlandse herkomst zijn sterker vertegenwoordigd in de groep die is overleden aan COVID-19 dan in de populatie die niet is overleden gedurende de studieperiode. Binnen de groep van overledenen zijn mannen, ouderen en personen met een herkomstland buiten Nederland relatief vaker overleden aan COVID-19 dan aan andere doodsoorzaken. Vaccinatiestatus en Wlz-zorggebruik zijn tijdsafhankelijk en daarom niet gepresenteerd als aantallen personen. Het aantal persoonsdagen onderliggend aan de VE-schattingen per vaccinatiestatus en stratum zijn te vinden in Tabel S5.3.1 (zie bijlage 4).

Figuur 5.3.1 toont per stratum het lopend gemiddelde van het aantal COVID-19 overlijdens per week (A) en de incidentie per 100.000 persoonsdagen (B), over de laatste 4 weken (4-weeks lopend gemiddelde) naar vaccinatiestatus. Waar de lijnen zijn afgebroken geldt dat het aantal overlijdens kleiner was dan 10. De absolute aantallen COVID-19 sterfte en de incidentie zijn het laagst in de leeftijdsgroep 12-49 jaar en in de gehandicaptenzorg. Figuur 5.3.1A laat zien dat het aantal COVID-19 overlijdens veruit het hoogst is in oudere leeftijdsgroepen. Het absolute aantal COVID-19 overlijdens was begin 2021 het hoogst onder ongevaccineerde ouderen, en eind 2021 onder volledig gevaccineerde ouderen, zowel in de groep met- als zonder Wlz-zorg. De groep volledig gevaccineerde ouderen is veel groter gezien de hoge vaccinatiegraad. In Figuur 5.3.1B is te zien dat de incidentie van COVID-19 overlijdens ook in het najaar het hoogst was onder ongevaccineerde ouderen. Ook is een stijging in COVID-19 overlijdens per 100.000 persoonsdagen goed zichtbaar in gevaccineerde groepen. Ouderen die de boostervaccinatie hebben ontvangen droegen zowel in absolute als in relatieve zin (incidentie) weinig bij aan COVID-19 overlijdens eind 2021- begin 2022.

Figuur 5.3.2 toont per stratum de VE-schattingen tegen COVID-19 overlijden, met het 95 % betrouwbaarheidsinterval. De VE-schattingen en de aantallen persoonsdagen en COVID-19 overlijdensgevallen waar de schatting op gebaseerd is, zijn te vinden in Tabel S5.3.1 (zie bijlage 4). VE-schattingen boven de 99 procent zijn getoond als “>99 procent” zonder betrouwbaarheidsinterval, vanwege de CBS outputrichtlijnen om groepsonthulling te voorkomen. Zichtbaar is dat de geschatte VE tegen COVID-19 overlijden erg hoog is in de eerste twee maanden na de basisserie (>90 procent) in alle groepen. De geschatte VE daalt geleidelijk naar ongeveer 80 procent op 7 tot 8 maanden na het afronden van de basisserie in alle groepen, behalve in de groep geboren voor 1931 (90 jaar of ouder) en de Wlz hoog 70+ groep, waar het daalt naar  ongeveer 60 procent op 7 tot 8 maanden na afronden van de basisserie. De VE-schatting is lager in maanden 9 en 10 na volledige vaccinatie, maar deze schattingen zijn gebaseerd op relatief weinig persoonstijd, omdat veel mensen tegen die tijd al een boostervaccinatie hadden ontvangen. Voor de groep geboren tussen 1971 en 2009 (12-49 jarigen) convergeerde het model niet op 7 maanden of meer na de basisserie of na boostervaccinatie, vanwege een te klein aantal COVID-19 overlijdens. Tot 5 maanden na de basisserie bleef de VE-schatting rond 90 procent in deze leeftijdsgroep. In de eerste twee maanden na boostervaccinatie is de geschatte VE weer zeer hoog (>93 procent) in de meeste groepen; in de 90+ groep en de Wlz hoog 70+ groep is de geschatte VE iets lager, maar alsnog >85 procent.

De resultaten van de secundaire analyse met overlijden ongeacht doodsoorzaak als uitkomst zijn te zien in Figuur S5.3.1 en Tabel S5.3.2 (zie bijlage 4). Dezelfde trends zijn zichtbaar als in Figuur 5.3.2, maar met lagere VE, aangezien COVID-19 een minderheid van alle overlijdens veroorzaakte.